編者按：對于真核生物，蛋白質(zhì)、RNA等大分子在細胞核與細胞質(zhì)之間的運輸離不開轉(zhuǎn)運蛋白的參與。其中一些轉(zhuǎn)運蛋白的功能異常，與、免疫相關疾病等病癥的發(fā)展密切相關，因而成為具有藥物開發(fā)潛力的治療靶點。近年來，科學與產(chǎn)業(yè)界針對這些潛在靶點持續(xù)推進創(chuàng)新藥物的研發(fā)。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進多種疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。
在漫長的演化過程中，真核生物逐步形成了一套分工明確的細胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)，不同細胞區(qū)室各司其職，共同維持細胞生命活動的有序運行。其中，細胞核是遺傳信息的“中樞”，通過核膜和核孔復合體嚴格控制物質(zhì)進出，從而有效保護染色體并精確調(diào)節(jié)基因表達。
核孔復合體是物質(zhì)出入細胞核的“門戶”。一般而言，小分子可通過被動擴散自由通過核孔，而蛋白質(zhì)和RNA等大分子則依賴轉(zhuǎn)運蛋白完成跨核膜運輸。這一精密的核-質(zhì)轉(zhuǎn)運體系是維持細胞穩(wěn)態(tài)與功能正常的關鍵基礎。
在眾多核轉(zhuǎn)運蛋白中，XPO1是負責將蛋白質(zhì)及多種RNA運往細胞核外的核心蛋白之一。XPO1的調(diào)控對象包括p53、CDK1、BRCA1/2等多種與發(fā)生發(fā)展密切相關的蛋白。與正常細胞相比，癌細胞的增殖速率和代謝活性更高，因此對核轉(zhuǎn)運過程的擾動更為敏感。由于核內(nèi)外物質(zhì)的進出受到核轉(zhuǎn)運蛋白的嚴格控制，這一特點使XPO1成為癌癥及其他疾病治療中極具吸引力的潛在靶點。
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大量研究表明，XPO1功能失調(diào)與多種實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關。此外，XPO1異常還與化療及靶向治療等標準療法的耐藥性密切相關，進一步凸顯了其在新型抗癌藥物開發(fā)中的價值。
目前，XPO1已成為治療復發(fā)型多發(fā)性骨髓瘤的有效靶點。一類被稱為“核輸出蛋白選擇性抑制劑”（SINE）的小分子已獲批上市，金沙電玩城app其中就包括已獲FDA批準治療多發(fā)性骨髓瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤的Xpovio（selinexor，塞利尼索）。這類藥物通過與XPO1蛋白第528位半胱氨酸（Cys528）形成共價結(jié)合，阻斷其核輸出功能，從而誘導腫瘤細胞死亡。
隨著研究深入，科學家們逐漸發(fā)現(xiàn)XPO1的作用并不局限于核輸出。它還參與細胞分裂、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)維持以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控等多種重要生物過程，提示其潛在應用范圍可能超出腫瘤領域。
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在這一背景下，另一類XPO1調(diào)節(jié)分子——轉(zhuǎn)錄激活選擇性抑制劑（SITA）逐漸進入研究者視野。研究發(fā)現(xiàn)，SITA同樣可與XPO1的Cys528位點共價結(jié)合，從而抑制T細胞的活化。
與SINE類藥物不同，SITA能夠選擇性干擾XPO1的部分細胞功能，同時不引發(fā)顯著的細胞毒性。這為將XPO1靶向治療從腫瘤拓展至其他疾病領域提供了新的可能。
最近，一項研究合成并篩選出一系列SITA候選分子。其中，兩種先導化合物在T細胞驅(qū)動性疾病模型——（GVHD）小鼠模型中展現(xiàn)出顯著治療效果，實現(xiàn)了炎癥性細胞因子表達降低、T細胞組織浸潤減少以及小鼠生存期的顯著延長。SITA引起的血細胞減少等不良反應較輕，提示其在體內(nèi)可能具有良好的耐受性特征。
由此，這項研究合成并系統(tǒng)評估了靶向XPO1的SITA系列化合物的細胞活性，并在動物模型中驗證了其在免疫相關疾病中的潛在治療價值。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。
未來，對 XPO1研究的持續(xù)深入有望為此類XPO1調(diào)節(jié)劑的進一步優(yōu)化與開發(fā)奠定堅實基礎。期待這一進展最終轉(zhuǎn)化為切實的臨床獲益，為腫瘤以及其他免疫相關疾病的患者帶來療效更明確、毒副作用更可控、長期耐受性更佳的治療選擇。
參考資料：
[1] Azmi， Asfar S.， Mohammed H. Uddin， and Ramzi M. Mohammad. \"The nuclear export protein XPO1—from biology to targeted therapy.\" Nature reviews Clinical oncology 18.3 (2021): 152-169.
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